Прочный круг: почему болезни старости прогрессируют лавинообразно
В поисках «лекарства от старости» российские ученые раскрыли причины развития возрастных болезней. Биологи рассмотрели статистику летальных исходов от атеросклероза, гипертонии, сахарного диабета двух типов, болезней Альцгеймера и Паркинсона, пошагово изучили ход этих заболеваний. А также описали, на какие клеточные процессы нужно воздействовать, чтобы затормозить развитие возрастных патологий. Для этого ученые применили концепцию «порочных кругов», на основе большого количества данных показав, что такие болезни развиваются лавинообразно.
Лавина возрастных болезней
По прогнозам ООН, к 2050 году количество людей в возрасте 60 лет и старше составит более 2 млрд против 900 млн сегодня. Поэтому проблема возрастных заболеваний вышла в медицинской науке на первый план: ученые всего мира пытаются найти эффективное лекарство от старости.
Препараты, способные увеличить продолжительность жизни и снизить риск связанных со старением недугов, называются геропротекторами. Предполагается, что человек, начав принимать такие лекарства в юности, сможет жить дольше, а болеть меньше. Однако выводы, сделанные учеными из Московского физико-технического института, этому противоречат. Результаты их исследований показывают, что лекарства не смогут избавить человечество от старческих болезней.
— От возрастных заболеваний полностью избавиться невозможно, — сообщил «Известиям» сотрудник лаборатории разработки инновационных лекарственных средств и агробиотехнологий МФТИ Алексей Беликов. — Рассмотрев ход развития возрастных заболеваний, можно сделать вывод, что к моменту постановки диагноза воздействовать на начальный, пусковой фактор уже бесполезно. Наиболее эффективно — подавлять провоцирующие развитие недугов химические реакции.
Ученые Физтеха проанализировали современные подходы к лечению возрастных болезней и данные о том, как они формируются. Затем сопоставили статистику смертности, провели математический и биоинформатический анализ данных и выяснили, что в течение жизни риск необратимого развития таких недугов растет в геометрической прогрессии.
В ходе исследования ученые сфокусировались на пяти наиболее распространенных заболеваниях, которые принято относить к возрастным. Они рассмотрели статистику летальных исходов от атеросклероза, гипертонии, сахарного диабета двух типов, болезней Альцгеймера и Паркинсона. Затем пошагово рассмотрели процесс возникновения каждого из пяти недугов и выделили молекулярные и клеточные реакции, которые образуют замкнутые циклы.
При детальном анализе развития возрастных заболеваний оказалось, что экспоненциальный рост наблюдается, когда на молекулярном или клеточном уровне единичные реакции продуцируют токсичные продукты. Они, в свою очередь, заново запускают те же реакции сначала, многократно приумножая себя и способствуя лавинообразному развитию заболевания.
Цикл реакций
В нервной ткани человека присутствует небольшое количество белка α-синуклеина, который участвует в передаче нервного импульса. Иногда ген, кодирующий это вещество, мутирует. Изменения приводят к образованию неправильно сложенного белка. Но сам по себе мутантный α-синуклеин не ведет к быстрому прогрессу болезни.
— Лавинообразный прогресс болезни Паркинсона объясним тем, что мутантный белок запускает цикл реакций и образует полимеры и кластеры. Они, в свою очередь, инициируют появление новых молекул неправильного α-синуклеина. Таким образом, цикл реакций замыкается. Токсичные продукты стимулируют выработку исходного вещества, и так по кругу, — отметил Алексей Беликов.
В случае же с болезнью Альцгеймера порочные круги запускает белок бета-амилоид по схожей с болезнью Паркинсона схеме. Если хотя бы в одной молекуле белка возникает генетическая мутация, она начинает продуцировать патогенный бета-амилоид вокруг себя. Дальше эти мутантные молекулы слипаются в бляшки, что нарушает функционирование нейронов и синапсов в мозгу и вызывает болезнь Альцгеймера.
При атеросклерозе цикл запускается окисленными липопротеинами низкой плотности. Этот так называемый в народе «плохой холестерин» окисляется из-за того, что в стенках сосудов содержатся ферменты, вырабатывающие активный кислород. В результате образуются вещества, которые притягивают клетки иммунной системы, — макрофаги. Они, в свою очередь, стремятся поглотить «неправильные» липопротеины, однако сами при этом вырабатывают кислород.
— Эти активные формы кислорода окисляют те липопротеины низкой плотности, которые еще не были изменены. Так запускается цикл формирования атеросклероза, — отметил Алексей Беликов.
При диабете ключевую роль играет глюкоза. По теории, выдвинутой учеными из МФТИ, диабет как первого (не врожденный), так и второго типа возникает из-за того, что бета-клетки поджелудочной железы, продуцирующие гормон инсулин, который понижает уровень глюкозы в крови, перегружаются. При определенных факторах, в частности ожирении, клетки не успевают переработать избыток моносахаридов и гибнут. В результате уменьшения их числа нагрузка на поджелудочную только растет, что, в свою очередь, приводит к гибели еще большего числа бета-клеток. При этом спрос на инсулин в организме опять возрастает. Это и приводит к формированию болезни.
Существует два пути возникновения гипертонической болезни — через повышение среднего давления и через разницу между «верхним» и «нижним» давлением. В первом случае лавинообразное развитие гипертонии провоцируют вырабатываемые в сосудах активные формы кислорода, которые окисляют необходимый для расширения сосудов оксид азота. Из-за того, что сосуды не могут расширяться, возникает спазм, который и провоцирует общие скачки давления.
Что касается разницы между «верхним» и «нижним» давлением, тут причина кроется в том, что с возрастом сама ткань артерий становится более жесткой — в ней вырабатывается больше коллагена и меньше эластина. Во время сокращения сердца по кровеносным сосудам распространяется импульсная волна кровяного давления. Если артерия не эластична, то при ударе волны давления о ее стенки, гладкомышечные клетки меняют свой фенотип и становятся секреторными. То есть превращаются в клетки, которые дополнительно синтезируют коллаген и разрушают эластин. Так и запускается круг формирования гипертонии.
Концепция «порочных кругов»
Концепцию «порочных кругов» еще никогда не связывали с возрастными заболеваниями. Ученые МФТИ рассчитывают, что эта теория поможет создать препараты от пяти перечисленных возрастных болезней. Так как теперь, по их мнению, понятно, на какие биологические мишени (клетки или ткани, способные реагировать на определенные лекарства) нужно воздействовать, чтобы разорвать губительные замкнутые циклы.
Представляет большой интерес уровень систематизации и обобщения доступных данных, говорит профессор исследовательской школы химических и биомедицинских технологий Томского политехнического университета Константин Бразовский.
— Для построения структурных моделей, приведенных в статье, требуются гигантские усилия на сбор информации из самых разных источников, проверки их непротиворечивости, — подчеркнул он.
Предложенное учеными МФТИ видение проблемы является одним из первых шагов в развитии системной биоинформатики, считает директор Института биологии и биомедицины ННГУ им. Н.И. Лобачевского, вуза — участника проекта «5–100», Мария Ведунова.
— Однако подходы, применяемые для решения этой задачи с биологической точки зрения, кажутся грубыми и не учитывают современных знаний. Например, о развитии метаболического синдрома как комплексной патологии, отдельными звеньями которой является гипертония, сахарный диабет второго типа и атеросклероз. Несмотря на это, подобные работы должны стать основой для развития нового направления исследований и в будущем могут иметь огромное значение для развития медицины и активного долголетия, — сообщила Мария Ведунова.
Результаты исследования опубликованы в международном научном журнале Ageing Research Reviews.
