В июне правительство РФ утвердило стратегию развития фармацевтической промышленности до 2030 года. Документ предписывает повысить долю полностью отечественных стратегически значимых лекарств с нынешних 67,44% до 80%. Также поставлена задача в три раза увеличить экспорт российских препаратов за рубеж. Решение таких амбициозных вопросов невозможно без применения современных научно-технологических подходов. Одна из ключевых подобных технологий — математическое моделирование, которое позволяет не только лучше планировать программу исследований, но и быстрее выводить инновационные препараты на рынок.
Несмотря на развитие науки и технологий, разработка лекарственных средств по-прежнему остается очень консервативной областью. Чтобы довести препарат до пациентов, необходимы всесторонние исследования и «железобетонные» доказательства его эффективности и безопасности. На этом пути важно как можно быстрее, то есть на самых ранних этапах изысканий, выявить бесперспективность той или иной разработки, не тратить на нее время и деньги, необходимые для клинических исследований.
Чтобы как можно раньше получить ответ на вопрос о целесообразности исследований, фармкомпании всё чаще используют математические модели. Это направление даже сложилось уже в самостоятельную научную дисциплину — фармакометрику. Среди специалистов появилась поговорка — «модель убила лекарство», так как в большинстве случаев матмодели помогают четко оценить потенциал проекта и вероятность его успешной разработки. Тем не менее существует немало ярких примеров, когда модели, наоборот, помогали успешным разработкам быстрее добраться до рынка. Один из последних — препарат для снижения риска негативных сердечно-сосудистых явлений (инфарктов, инсультов и др.) у пациентов с дислипидемией.
Наиболее распространенный метод борьбы с повышенным холестерином — это всем известные статины. Следующее поколение препаратов — антитела, блокирующие PCSK9 — белок, участвующий в гомеостазе холестерина. В настоящее время разрабатывается аналогичная терапия на основе РНК, которые фармакологически блокируют синтез PCSK9 и накопление в организме «плохого» холестерина. Для обоснования эффективности технологии на основе только экспериментальных данных на животных была использована математическая модель, прогноз которой помог обосновать инвестиции для начала дорогостоящих клинических исследований. Как итог, ряд подобных препаратов сейчас активно тестируется в клинических исследованиях, и первые полученные данные полностью подтверждают результаты виртуальных экспериментов. Более того, одна подобная терапия уже зарегистрирована и в России.
Модель помогает максимально точно определить ключевые параметры фармакокинетики и фармакодинамики, прогнозировать взаимодействие с другими лекарственными средствами, оценить терапевтический диапазон, подобрать и персонализировать дозировку препарата. Иногда математические модели помогают отказаться от проведения дополнительных клинических исследований, нисколько не потеряв в доказательной базе. Интересно, что это отмечено как для небольших, клинико-фармакологических, так и длительных и дорогих исследований, запрашиваемых регуляторными органами при регистрации.
Яркий пример того, как математическая модель спасла клиническую разработку, — препарат финголимод, предназначенный для лечения рассеянного склероза. До недавнего времени поддерживающая терапия пациентов с таким диагнозом сводилась к использованию иммуносупресантов, которое сопровождались большим количеством побочных эффектов. Финголимод к тому времени прошел все фазы клинических исследований и показал действительно впечатляющие результаты по эффективности. Однако, несмотря на это, FDA (Food and Drug Administration — американский регулятор) при первичном рассмотрении отказался регистрировать этот препарат, посчитав, что разработчики не смогли найти и обосновать оптимальную дозировку для его приема. По сути, это означало для компании-спонсора необходимость провести еще одно полноценное исследование в три фазы, что, помимо финансовых издержек, задержало бы вывод препарата к пациентам еще на несколько лет.
Для спасения ситуации привлекли фармакометриков, которые построили при помощи методов популяционного моделирования фармакокинетики (изучает процессы, происходящие с лекарственными средствами в организме. — «Известия») и фармакодинамики (изучает особенности действия лекарственных средств на организм человека и животных. — «Известия») математическую модель действия финголимода. В нее интегрировали все клинические данные, которые существовали для этого препарата. И выяснилось, что одна из двух доз, протестированных ранее, — 0,5 мг — легла четко на плечо S-образной кривой дозовой зависимости, то есть более высокая доза уже лежала на плато эффекта, что и означало отсутствие увеличения эффективности. При этом уменьшение дозировки до 0,25 мг, согласно виртуальным клиническим исследованиям, приводила к снижению эффективности препарата на 20%. FDA согласилась с математическими аргументами, и препарат вышел на рынок без задержек.
В России для решения проблемы лекарственного обеспечения в условиях ухода с отечественного рынка многих зарубежных производителей актуален вопрос разработки не только оригинальных лекарств, но и воспроизведенных. В конце прошлого года Минпромторг совместно с Минздравом сформировали список из 189 препаратов, для которых в кратчайшие сроки нужно сделать дженерики и биоаналоги. Это просто титанические цифры. При этом, по словам вице-премьера Татьяны Голиковой, за год удалось заместить только 18 лекарств из этого списка, что составляет менее 10%.
При разработке дженериков для отдельных видов молекул можно задействовать биовейверы, методологии, позволяющие доказывать биоэквивалентность препаратов без проведения клинических исследований. Но в большинстве случаев всё равно придется проводить полноценные клинические испытания, которые могут занять годы. Воспроизведенные препараты, как правило, проходят две фазы исследований. На первой — довольно сжатой по времени проведения — доказывается биоэквивалентность фармакокинетики оригинала и дженерика. А на второй требуется доказать еще и терапевтическую эквивалентность двух препаратов, что соответствует по срокам второй-третьей фазам исследования оригинальных лекарств.
Как можно оптимизировать этот процесс, не потеряв в доказательной базе? Мы можем построить математическую модель на данных первой фазы исследований дженерика. И при помощи этой модели проводить проверку терапевтической эквивалентности, тем самым значительно сократив срок вывода препарата на рынок. С регуляторной точки зрения подобная процедура может быть проведена по аналогии с ускоренной (или условной) регистрацией оригинальных препаратов, так как мы не вправе отказываться полностью от клинических исследований — слишком много трагедий связано с недостаточным изучением фармакологических свойств препаратов. Но затем и нужно математическое моделирование, чтобы более точно определить эффект действия на меньшем объеме клинических данных, методы фармакометрики позволяют делать виртуальные клинические исследования с максимальной точностью, вопрос лишь в их грамотном применении.
Буквально пару месяцев назад я участвовал в научно-исследовательском проекте российской фармкомпании, где ее сотрудники успешно провели подобную работу. Я не вправе сейчас, до публикации результатов, раскрывать детали, но могу сказать, что за счет модификации дизайна клинического исследования при помощи математического моделирования удалось сместить рамки вывода препарата на рынок больше чем на полгода, а при наличии проработанной процедуры ускоренной регистрации данный препарат уже мог бы быть доступным пациентам в России.
Автор — генеральный директор консалтинговой компании, занимающейся разработкой ПО для моделирования клинических исследований
Позиция редакции может не совпадать с мнением автора
