Воспаление с хитростью: найден белок, подавляющий цитокиновый шторм
Ирландские ученые нашли элемент механизма, с помощью которого организм контролирует воспалительный процесс. В результате работы белка под названием аргиназа-2 иммунные клетки производят противовоспалительные агенты. Это предотвращает развитие острого респираторного синдрома (ОРДС), от которого зачастую умирают пациенты с COVID-19. Российские эксперты отметили, что создание препарата для активации аргиназы-2 будет довольно сложным делом, однако поиск альтернативы существующим иммунодепрессантам, которые применяют при ОРДС, необходим.
Всё под контролем
Острый респираторный синдром — частая причина смерти при COVID-19. К нему приводит слишком мощный иммунный ответ на инфекцию. Сейчас ОРДС лечат с помощью веществ, подавляющих иммунитет. Однако их использование приводит к значительному ослаблению всего организма.
Ученые из Университета медицины и медицинских наук RCSI (Ирландия) обнаружили, что белок под названием аргиназа-2 имеет решающее значение для снижения количества мощных воспалительных цитокинов.
В ответ на вирусное заражение организм начинает выделять противовоспалительные вещества цитокины, которые активируют лейкоциты, способные уничтожать чужеродные частицы. Однако активированные лейкоциты, в свою очередь, также выделяют цитокины, приводя к лавинообразному росту их концентрации. В некоторых случаях этот процесс выходит из-под контроля, и чрезмерная воспалительная реакция нарушает газообмен в легких — они теряют способность насыщать кровь кислородом. Это и называется острым респираторным синдромом.
Однако когда в биологических системах запускаются провоспалительные процессы, организм синтезирует вещества, которые балансируют этот процесс. То есть когда появляются «агрессивные» цитокины, которые активно борются с инфекцией, синтезируются и противовоспалительные вещества, так как в противном случае иммунный ответ уничтожил бы организм.
Как работают противовоспалительные молекулы, к которым относится интерлейкин-10, до конца не известно. Ирландские ученые доказали, что аргиназа-2 является посредником в этом противовоспалительном действии. Они провели ряд экспериментов «в пробирке» и на мышах, чтобы исследовать функции этого белка, который экспрессируется в почках, простате и сосудистой стенке.
Ученые выяснили, что аргиназа-2 действует на митохондрии — «энергетические станции» клеток. По сути, они окисляют элементы, которые «сгорают», тем самым выделяя энергию. Аргиназа-2 заставляет митохондрии работать усиленно и потреблять больше кислорода. Всё это меняет метаболизм в клетке, который играет роль в процессе регуляции работы макрофагов — иммунных клеток, которые могут выполнять провоспалительные или противовоспалительные функции. В итоге действия аргиназы-2 макрофаги становятся более «противовоспалительными». В частности, роль в этом процессе играет интерлейкин-10, который снижает экспрессию воспалительных цитокинов.
«Регулирование работы аргиназы-2 может обеспечить альтернативный маршрут для лечения воспалительных расстройств. В настоящее время мы ожидаем дальнейшего анализа этого метаболического фермента в качестве регулятора иммунитета», — подвели авторы итог работы.
Активировать деактиватор
Российские ученые считают, что выявленный коллегами из Ирландии механизм способен пролить свет на тонкости работы противовоспалительного ответа организма.
— Клетки иммунной системы умеют «озлобливаться» против инфекции, но умеют и успокаиваться, — пояснил ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии МГУ им. М.В. Ломоносова Роман Зиновкин. — Некоторые успокаиваются тем, что погибают, например, нейтрофилы. А некоторые — тем, что перестают искать патогены и уничтожать ткани вокруг себя. Так ведут себя макрофаги, переходя из провоспалительного состояния в противовоспалительное. В эксперименте авторы работы добавили к макрофагу в провоспалительном состоянии интерлейкин-10, и клетка действительно перешла в более спокойное состояние.
Однако создание препарата на основе данного механизма может занять много лет, полагает эксперт.
— Сейчас люди хорошо умеют гасить активность ферментов или уменьшать количество белка — на этом базируется действие множества лекарств, — отметил Роман Зиновкин. — Активировать фермент — это уже сложнее. Подходы к этому, конечно, есть. Снижать активность той же аргиназы-2 должна некая молекула. Можно сделать так, чтобы количество этих подавляющих молекул стало меньше, тогда активность аргиназы повысится.
Поиск альтернативы иммунодепрессантам необходим, так как их использование ослабляет сопротивляемость организма инфекционным агентам. Однако эксперты не исключают, что и лекарства на основе активаторов аргиназы-2 будут иметь побочные эффекты.
— Порой пациенты, пережившие цитокиновый шторм, затем погибают от присоединения вторичных бактериальных осложнений, — рассказал интенсивный терапевт в кардиохирургической реанимации Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского Роман Комнов. — Однако в случае с использованием препаратов, подавляющих активность макрофагов, также есть вероятность ослабления реакции организма на присоединение вторичных бактериальных осложнений.
Цитокиновый шторм становится следствием не только заражения COVID-19. Он может возникнуть и в результате других инфекций, ревматических или аутоиммунных расстройств, онкологических и других заболеваний, а также после некоторых типов иммунотерапий. Поэтому открытие ученых может быть полезно и после того, как пандемия COVID-19 закончится.
